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来自 健康 2019-12-13 07:32 的文章
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小核酸药物的大时代

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小核酸药物又称RNAi(RNAinterference)技术药物。RNAi技术研究曾于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖,堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果,已成为全球投资新风口和生物制药巨头的必争之地。

研发历程跌宕起伏

所谓RNAi,是指长链双RNA被剪切为siRNA后,与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体,RISC再与互补的mRNA结合,使靶基因mRNA降解,最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片断,即siRNA;广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。

RNA干扰现象早于1998年就被科学家发现,21世纪初曾风靡全球,但由于当时条件有限,基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因,小核酸药物风光一阵后迅速沉寂,直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。

小核酸药物的设计与合成技术难度并不高。富有挑战的是,药物注射到人体后,如何存留足够时间以准确靶向到病变部位并发挥作用,同时避免伤及正常细胞。有业内专家分析,RNA干扰技术药物要想达到特定组织,需要穿透细胞核等人体本身固有的保护“盾甲”,突破一道道防线,才能去完成天然配对,这点难度很大。从2016年至今,第三代基因测序技术读取速度加快,测序成本降低,更重要的是,高效安全的药物递送系统不断取得突破,解决了RNA稳定性差的难题,小核酸药物终于大获成功,整个行业也重拾信心。

小核酸药物领跑者

给药系统中最具代表性的科技企业是英国的Alnylam RNAi制药公司,其研发的GalNAc共轭连接技术,可实现肝细胞靶向作用,使药效增强数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子,让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体特异性结合。

2017年11月,美国FDA认定Alnylam制药公司针对转运甲状腺素蛋白的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法;2018年8月,FDA批准Patisiran输注治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病患者。至此,Patisiran成为FDA批准的首款小干扰RNA药物。

值得一提的是,Patisiran采用的给药系统是脂质纳米粒导入技术,是将RNAi药物闭合包裹在脂质体内,确保在血液循环中不被肾脏过滤清除,从而成功被靶细胞所摄取。

全球反义核酸的领导者美国Ionis公司研发了配体共轭反义技术LICA,同样在这一领域留下浓墨重彩的一笔。2016年底,百健与Ionis携手研制的治疗脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸Nusinersen获得美国FDA批准上市,该药物的研发历经10年耗费10亿美元,但2017年其销售额就达到8.82亿美元。2018年,Ionis还与GSK、罗氏等巨头联合研发了反义核酸药物。Ionis与GSK合作开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是两款慢性乙肝新药,用以降低与乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白,包括乙肝表面抗原等;Ionis与罗氏合作研发的IONIS-FB-LRx,主要治疗补体介导的疾病。

具有多重技术优势

从研发领域来看,小核酸药物重点治疗杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点,预计未来将在多个领域大展身手;尤其在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域,可能会有不俗表现。

小核酸药物以RNA为靶点,与以蛋白质为靶点的传统药物相比,具有多重技术优势:一是基因靶向特异性强。由于小核酸药物根据目标RNA人工设计,所以目标明确,靶点特异性强。二是设计简便,研发周期短。小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列,针对疾病基因进行合理设计,使基因靶向沉默,所以能够避免盲目开发,极大节省研发时间。三是候选靶点丰富。小核酸药物从转录后水平进行治疗,能够针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破,有望攻克目前尚无药可治的遗传性疾病。四是转化基础深厚。RNA干扰技术发展至今已经成熟,从实验室到临床转化相对容易。

小核酸药物优势明显,因此有专家预测,小核酸药物的黄金时代已至,保守估计2025年全球市场规模将超过100亿美元。

制药巨头必争之地

当前我国在小核酸药物领域研发还相对薄弱,欧美等发达国家和地区早已先行一步,相继投入小核酸类新药研发中。截至2019年1月20日,Cortellis数据库共收录99种RNAi在研药物。纵览全球,目前专攻小核酸药物的企业包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark 、Dicerna、Wave、Arbutus 等国际公司,罗氏、GSK、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头也通过自主研发或兼并收购,布局该领域;我国在小核酸药物领域的代表性企业或机构有瑞博生物、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院及上市公司舒泰神、香雪制药等。

小核酸药物刚刚起步,预计未来众多药企将顺应核酸药物发展潮流,在小核酸药物的大时代中开辟新天地。

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